Caso 109 - Confira a resolução do Caso 109 - Proteinúria e hipocomplementemia em transplantado renal

postado 08/12/2015

Relatores: Jonathan dos Santos Feroldi e Souza1; Roberto Silva Costa2 e Miguel Moysés Neto3


1- Residente (R-4) de Nefrologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo; 2- Professor Titular do Departamento de Patologia e Medicina Legal da FMRP-USP (Laboratório de Patologia Renal); 3- Diretor Técnico da Unidade de Transplante Renal do Hospital das Clínicas da FMRP-USP


 


teste 3


Identificação:

Homem, 19 anos, estudante, natural de Tambaú-SP, procedente de Ribeirão Preto 


Queixa Principal e Duração:

Inchaço no corpo há 2 anos


História da Doença Atual:

Há 2 anos da admissão começou a apresentar edema de tornozelos, vespertino, de moderada intensidade, associado a edema peri-orbitário ao acordar. Negava hematúria, oligúria e urina espumosa. Naquela ocasião vinha sendo acompanhado em outro serviço e quando foi realizada biópsia renal. O diagnóstico foi de glomerulonefrite membranoproliferativa tipo III (considerando-se classificação utilizada em 2002) e baseou-se na microscopia óptica e microscopia eletrônica de transmissão. Não foi possível realizar microscopia de imunofluorescência por ausência de fragmento.


Foi iniciado tratamento com inibidor da enzima conversora de angiotensina e prednisona com melhora parcial e houve complicação com erisipela, que implicou na interrupção da prednisona. Desde então passou a ser acompanhado no nosso serviço.


 


Revisão de Sistemas

Geral: Referiu episódios isolados de febre não aferida no início do quadro

Demais sistemas: sem queixas. Negava adenomegalias, dores articulares, alterações recentes na pele.


Antecedentes pessoais

Sem doenças prévias relevantes até a instalação do quadro relatado.


 


Antecedentes Familiares

Pai e mãe vivos e saudáveis. 3 irmãos saudáveis. 1 tio materno com diagnóstico de nefrite (sic) aos 27 anos, tendo iniciado hemodiálise logo após. Avô materno faleceu aos 63 anos por câncer gástrico.


 


História Social

Nega etilismo, tabagismo, uso de drogas ilícitas e atividade sexual sem proteção.


 


Exame Físico

Geral: BEG, bem orientado no tempo e espaço, normocorado, hidratado, acianótico, anictérico, afebril. Edema de MMII ++/4+


ACV: Ritmo regular em 2 tempos, sem sopros, FC: 76 bpm, PA: 160x100 mmHg.


AR: murmúrio vesicular fisiológico e simétrico, sem ruídos adventícios.


Abdome: plano, normotenso, indolor à palpação superficial e profunda, ruídos hidroaéreos presentes e normoativos, sem visceromegalias.


 


Exames Complementares na abertura do quadro clínico:


tabela


Eletroforese de proteínas séricas:

Proteína total: 5,3 g/dL; Abumina: 3,15 g/dL; alfa1: 0,25 g/dL; alfa2: 0,67 g/dL; beta: 0,46 g/dL;

gama: 0,77 g/dL. Ausência de pico monoclonal.


 


Evolução clínica:


Durante os 10 anos seguintes o paciente foi mantido com bloqueador do sistema renina-angiotensina e outros anti-hipertensivos. A proteinúria manteve-se estável e sempre acima de 3,0 g/24h. A creatinina passou a se elevar a partir de 2004. No décimo ano de seguimento, em 2012, atingiu DRC em estágio V e necessidade de terapia de substituição renal. Foi então realizado transplante renal preemptivo em setembro de 2012 com doador vivo relacionado (pai), haploidêntico, painel 0, induzido com Basiliximab. Seguiu com uso de prednisona, micofenolato e tacrolimus.


No 7º mês pós transplante renal mantinha creatinina variando entre 1,6 e 2,8 mg/dL, proteinúria com aumento para 500 mg, microhematúria (10-20/campo) e concentrações séricas reduzidas de C3 e normais de C4 (ver tabela a seguir). No 18º mês a proteinúria atingiu 1800 mg. Realizado, neste momento, biópsia renal.


 


 


Seguimento de Exames Relevantes:

tabela-21

 


Resultado da Biópsia


A Biópsia atingiu o córtex e medula renal, sendo que na microscopia ótica haviam 20 glomérulos em condições de estudo, um dos quais globalmente esclerosado e os demais mostrando proliferação e infiltração endocapilar com polimorfonucleares e humps. Em 6 glomérulos haviam crescentes celulares não envolventes e 2 com pequenos crescentes fibrosos. Havia ainda fibrose intersticial e atrofia tubular difusa moderada e necrose tubular aguda focal e discreta. A imunofluorescência foi positiva fraca para IgM e C1q em mesângio e muito forte para C3 com padrão granular em céu estrelado em mesângio e alças. À microscopia eletrônica foram melhor evidenciados os humps subepiteliais.


Conclusão: Padrão de glomerulonefrite proliferativa aguda pós-infecciosa, embora também compatível com glomerulonefrite do C3.


CASO 109_BX1

CASO 109_BX2

CASO 109_BX3


Discussão


Como muito bem já discutido pelo Dr. Adolfo Simon, a associação de uma lesão membranoproliferativa a microscopia ótica com eletrônica afastando doença de depósito denso (DDD) em paciente jovem com consumo de via alternativa do complemento, nos leva a principal hipótese de já nesta ocasião tratar-se de “glomerulopatia do C3”. Na época do diagnóstico em rim nativo não foi possível realizar imunofluorescência. A ausência de depósitos de imune complexos é uma caracteristica da glomerulopatia do C3. Essa nomenclatura abrange vários tipos de glomerulonefrites raras, incluindo a doença de depósitos densos (DDD), glomerulonefrite do C3 (C3GN) e nefropatia CFHR5 que é uma C3GN com herança autossômica. A glomerulonefrite do C3 (C3GN) tem elevada taxa de recorrência pós transplante sendo maior que 50% e costuma aparecer em um a dois anos pós-transplante, tendo como manifestações proteinúria (variável), hematúria, piora de função renal e hipocomplementemia.


Sobre os achados histopatológicos, não há lesões características à microscopia ótica na C3GN, podendo mostrar uma variedade de características: lesão proliferativa mesangial, membranoproliferativa ou glomerulonefrite proliferativa e endocapilar ou mesmo crescentes. No caso apresentado os glomérulos mostravam hipercelularidade endocapilar devido a células residentes e também infiltração leucocitária por polimorfonucleares. Havia ainda duplicação da membrana basal nas alças capilares.


Já na imunofluorescência devemos lembrar que, por definição, rins com a glomerulopatia do C3 mostram depósitos de C3 ao longo do glomérulo, túbulo e membranas basais. As imunoglobulinas estão tipicamente ausentes ou presentes em menor intensidade do que o C3, o que indica que C3GN e DDD não são doenças mediadas por imune complexos. No caso apresentado o padrão de céu estrelado e até mesmo a presença de humps pode levar a um diagnóstico diferencial, dos achados histopatológicos, de glomerulonefrite pós-estreptocóccica (GNPE), no entanto, tendo por base a história clínica tal diagnóstico seria improvável.


A Microscopia eletrônica é importante para diferenciar a DDD da C3GN. DDD apresenta material elétron-denso anormal na membrana basal glomerular que substitui e amplia a lâmina densa. Tal material elétron-denso intramembranoso está ausente na C3GN. Em vez disso, os pacientes com C3GN possuem depósitos subendoteliais, mesangiais e às vezes subepiteliais ( humps subepiteliais - que estavam presentes nesse caso) podem ser vistos tanto na DDD quanto na C3GN e são idênticos aos da glomerulonefrite pós-estreptocócica como já mencionado3.


Alguns casos de GNPE com evolução atípica apresentam anormalidades da via alternativa do complemento6, inclusive fora verificado por alguns autores que a infecção estreptocócica pode evoluir com C3GN7, contudo não consideramos que este paciente teve GNPE, mas tão somente que a lesão morfológica desta é uma das apresentações da C3GN.


O principal mecanismo fisiopatogênico dessa patologia é a excessiva ativação da via alternativa do complemento. Isto resulta na deposição de vários componentes do complemento no glomérulo. O mecanismo pelo qual a deposição de complemento conduz à formação de depósitos densos ou para as manifestações clínicas da glomerulonefrite não foi estabelecida, mas muito provavelmente envolve quimiotaxia dos leucócitos e, possivelmente, os efeitos citolíticos de C5b-9 (também chamado de MAC).


Em pacientes com DDD e Glomerulopatia do C3, a atividade da C3 convertase pode estar aumentada por um ou ambos dos seguintes mecanismos: 1) Geração de um auto-anticorpo anti C3 convertase chamado de fator nefrítico (C3NeF), geralmente da classe IgG. C3NeF é encontrado em 80 por cento dos pacientes com DDD e um pouco menos frequentemente em C3GN; 2) Perda de atividade do fator H. O fator H normalmente inibe a C3 convertase e C3b. A perda de atividade do fator H funcional resulta de mutações ou defeitos adquiridos.


Infelizmente, no Brasil, não existem laboratórios qualificados para fazer a avaliação das anormalidades do sistema complemento e, assim, estabelecer o diagnostico definitivo.


O tratamento sugerido baseia-se na etiologia subjacente, se conhecida10: 1) Doença devido a auto-anticorpos: Em pacientes cuja doença é presumivelmente devido a auto-anticorpos circulantes, por exemplo, fator nefrítico ou um anticorpo anti-fator H, o tratamento inicial inclue plasmaferese, rituximab ou eculizumab (Grau 2C); 2) Doença devido a uma deficiência genética: Em pacientes cuja doença é presumivelmente devido a uma deficiência herdada de um fator do soro, por exemplo, deficiência de factor H herdada, infusões periódicas de plasma fresco congelado(PFC) para substituir a proteína ausente ou mutante são a base do tratamento (Grau 2C); 3) Doença devido a uma mutação genética da ativação de C3: Em tais pacientes a plasmaferese (Grau 2C), teoricamente, pode remover a proteína anormal e substituí-la por uma proteína normal que pode ser inativada pelo fator H.


Em pacientes com rápida deterioração da função renal, a terapia imunossupressora com glicocorticóides em combinação com ciclofosfamida ou micofenolato mofetil associada ou não com plasmaferese parece ser a terapia de melhores resultados (Grau 2C).


No seguimento do caso apresentado, fora tentado inicialmente terapia com rituximab e plasmaférese e quando constatado presença de crescentes, realizado pulsoterapia com metilprednisolona. Sem responder ao tratamento proposto evoluiu com perda do enxerto no 22º mês pós transplante renal, 4 meses após a biópsia apresentada.


Em resumo, o caso aqui apresentado tratou de uma recidiva, no pós transplante renal, de glomerulonefrite do C3 cuja apresentação histopatológica simulou GNPE, o que já está muito bem descrito na literatura referida.


 


Referências Bibliográficas

  1. Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative glomerulonephritis-a new look at an old entity. N Engl J Med 2012; 366:1119-1131

 

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  1. Pickering MCet al. C3 glomerulopathy: consensus report. Kidney International 2013; 84:1079-1089

 

  1. Barbour TD, Pickering MC, Cook TC. Recent insights into C3 glomerulopathy. Nephrol Dial Transpl 2013;28:1685-1693

 

  1. Masani N, Jhaveri KD, Fishbane S. Update on Membranoproliferative GN. Clin J Am Soc Nephrol 2014; 9: 600–608

 

  1. Sethi1 S, Fervenza FC, Zhang Y, Zand L, Meyer NC, Borsa N, Nasr SH, Smith RJH. Atypical postinfectious glomerulonephritis is associated with abnormalities in the alternative pathway of complement. Kidney International 2013; 83, 293–299 293

 

  1. Prasto J, Kaplan BS, Russo P, Chan E, Smith RJ, Meyers KEC. Streptococcal infection as possible trigger for dense deposit disease (C3 glomerulopathy) Eur J Pediatr 2014 173:767-72

 

  1. Noris M, Remuzzi G. Glomerular disease dependent on complement activation, including atypical hemolytic uremic syndrome, membranoproliferative glomerulonephritis, and C3 glomerulopathy: Core curriculum .Am J Kidney Dis 2015; (2):359-75

 

  1. Prevention of recurrence of C3 glomerulopathy post-transplant: eculizumab. Evidence summary: unlicensed or off-label medicine Published: 26 June 2015 nice.org.uk/guidance/esuom44

 

  1. Java A, Brennan DC, Murphy B, Sheridan AM. Recurrence of C3 glomerulopathies after transplantation. Published: 22 January 2015 uptodate.com/contents/


QUESTÕES ORIENTADORAS :

 

  1. Qual o diagnóstico mais provável para a nefropatia no transplante renal?
  2. Quais achados seriam os mais prováveis de se encontrar na biópsia renal do transplante?
  3. Qual o mecanismo fisiopatogênico desta doença?
  4. Qual a abordagem terapêutica potencial para esta condição?
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