O Tratamento da Doença Renal Diabética na era da Gliflozinas.

postado 27/01/2020

Por:


- Guilherme Santa Catharina – médico nefrologista , atual preceptor dos residentes do Departamento de Nefrologia do Hospital das Clínicas– FMUSP, e criador da página “Nefro News” no Instagram.


- Valkercyo Feitosa – médico nefrologista , pós-graduando da Disciplina de Nefrologia – FMUSP, e também criador da página “Nefro News”.




A Doença Renal Diabética (DRD) ocorre em cerca de 25% dos pacientes com DM2, cursa com hipertensão, proteinúria e perda progressiva da função renal, sendo atualmente uma das principais causas de Doença Renal Crônica (30-50%) com necessidade de diálise em todo o mundo.


A história natural da nefropatia diabética mostra que a albuminúria aparece como marcador precoce da doença, sendo uma ferramenta importantíssima no diagnóstico e alvo terapêutico. O controle adequado da pressão arterial e da glicemia impactam da sobrevida destes pacientes, entretanto poucas medicações possuem esse efeito.


Desde década de 90 os bloqueadores do eixo renina angiotensina aldosterona (bloqueadores  RAA) são considerados os medicamentos mais eficazes em reduzir proteinúria, reduzir a perda função e alterar a evolução natural da doença nos pacientes com DRD. Estudos como IDNT e RENAAL (N Engl J Med, 2001) demonstraram uma redução média da taxa de filtração glomerular (TFG) de 7-12 mL/min/1.73 m² por ano, para  3-6 mL/ min/1.73 m² por ano com tratamento otimizado com bloqueadores receptores de angiotensina.


Desde o surgimento das Gliflozinas, Inibidores do Co-Transportador Sódio Glicose tipo 2, surgiram trabalhos mostrando impactos positivos na DRD. O EMPA-REG (Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes), estudo publicado no N Engl J Med em 2015 e desenhado para desfechos Cardiovasculares, demonstrou menor progressão da albuminúria e da DRC como desfecho secundário. Em 2017 foi a vez do estudo CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) que demonstrou benefício da na DRD como desfecho secundário, em mais um estudo desenhado inicialmente para eventos Cardiovasculares.


Por fim, em 2019, um grande estudo multicêntrico, que contou inclusive com a participação do Brasil, publicado também no N Engl J Med, propôs a estudar sobrevida renal como desfecho primário: CREDENCE trial. Trata-se de um estudo duplo-cego, multicêntrico (com participação brasileira), em que 4401 pacientes com DM2 foram randomizados (1:1) para receber Canaglifozina 100mg 1x/dia ou placebo, tempo de acompanhamento médio de 2,6 anos.


Neste estudo foram incluídos pacientes >30 anos com DM2, que apresentavam HbA1C 6,5% - 12% e eram portadores de DRC (TFG-MDRD 30-90 ml/min/1,73m²). Todos possuíam albuminúria (relação albumina/creatina urinaria 300-5000 mg/g).


O desfecho primário estudado avaliado foi a evolução para DRC estágio V (TFG < 15mL/min), necessidade de diálise, duplicação creatinina e mortalidade por causa renal ou cardiovascular.


Obs.1: Todos pacientes estavam em uso de IECA ou BRA em dose máxima tolerada por pelo menos 04 semanas antes da randomização (ninguém recebeu duplo bloqueio);


Obs.2: O estudo CANVAS evidenciou risco de amputação de amputação de membros inferiores com uso de Canaglifozina, por isso tais pacientes foram acompanhados com exame dos pés durantes as consultas;




Dos resultados:


- Houve redução de 30% do desfecho primário (HR 0,7; 0,59-0,6, p<0,01), análises individuais dos desfechos primários também mantiveram redução estatística com exceção de morte cardiovascular - NNT composto primário foi de 22;


- Houve redução na taxa do composto: morte cardiovascular, infarto, AVC e hospitalização por insuficiência cardíaca (HR 0,8; 0,67-0,95, p<0,01);


- Houve redução da albuminúria em cerca de 31% em relação ao grupo placebo;


- O grupo tratado com Canaglifozina apresentou menores níveis de HbA1C,  menores níveis de pressão sistólica e diastólica e maior perda de peso, porém em valores modestos que não justificariam o desfecho renal encontrado;


- Efeitos adversos: foram observadas maiores taxa de cetoacidose diabética (2,2 x 0,2 para cada 1000 pacientes/ano). NÃO houve diferença entre os grupos quanto risco de amputação de membros inferiores ou fraturas (presentes anteriormente no estudo CANVAS);


Como limitação, o estudo foi interrompido antes do programado, o que limita as análises secundarias e superestima efeitos encontrados, além disso, foram excluídos pacientes com DRC estágio IV-V (TFG < 30ml/min) e os pacientes portadores de DRD sem albuminúria (o que representa cerca de 25% dos pacientes com nefropatia diabética).


Trata-se de um estudo importante em uma população de alto risco de evolução para DRC final (diabéticos com proteinúria). Com isso, hoje sabemos que esse grupo de medicamentos além de reduzir eventos cardiovasculares maiores, também mostraram redução na evolução da DRD por provável redução na pressão intraglomerular (semelhante aos IECA/BRA). Esses resultados animadores levaram a American Diabetes Association (ADA) a priorizar os SGLT2i (juntamente com os análogos de GLP-1) em seu último guideline de 2019 como segunda droga  no tratamento do DM2, especialmente em pacientes com alto risco cardiovascular e DRD.


Quais serão os próximos tratamentos capazes de modificar a evolução da Doença Renal no Diabetes?





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