Síndrome nefrótica e hipocomplementemia em paciente jovem do sexo masculino.

postado 13/03/2018

Resolução final do Caso 118


Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo


Biópsia renal:


Microscopia óptica do fragmento revelou 09 glomérulos, todos com novelos capilares volumosos, lobulados, exibindo leve expansão mesangial. As paredes das alças glomerulares estavam difusamente espessadas, refringentes as custas de depósito intramural hialino e denso. Em 07 desses glomérulos havia proliferação do folheto parietal da cápsula de Bowman formando volumosos crescentes, a maioria de natureza epitelial. Os túbulos tinham o epitélio de revestimento parcialmente descamado, com células de citoplasma vacuolizado e grosseiramente granuloso. Alguns segmentos da membrana basal dos túbulos estavam espessados pelos mesmos depósitos descritos acima nas paredes dos capilares glomerulares. O interstício tinha faixas de fibrose que envolviam os túbulos de aspecto atrófico. O comprometimento túbulo-intersticial estendia-se por cerca de 10% da amostra.


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Imunofluorescência Direta com os seguintes anti-soros: IgA, IgG, IgM, Fatores C3, C4 e C1q do Complemento, Fibrina e Albumina. A amostra demonstrou depósitos granulares sobre as paredes dos capilares glomerulares que fixaram exclusivamente o anti-soro especifico para Fator C3 do Complemento em uma intensidade 3+/3+.


Microscopia Eletrônica (Realizada no Departamento de Patologia da UNICAMP): Presença de material subendotelial e intramembranoso denso em forma de fita e estreitamento do lúmen capilar devido a proliferação celular.


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Conclusão: Glomerulonefrite Membranoproliferativa (GNMP) tipo II (Doença de Depósito Denso - DDD) com crescentes celulares (7/9)


Tratamento:


Paciente recebeu pulso de metilprednisolona 1.000 mg durante 3 dias consecutivos a seguir manteve prednisona 1mg/kg/dia associado com pulso de Ciclofosfamida 1.000 mg (total de 3 ciclos). Paciente evoluiu com boa resposta clínica apresentando negativação da proteinúria associada à estabilização da função renal.


O paciente era pouco aderente à terapêutica proposta, manteve tratamento irregular com prednisona + inibidor ECA + diurético de alça, porém abandonou o seguimento no nosso serviço há aproximadamente 1 ano.


Conclusão diagnóstica e discussão:


A GNMP tipo II típica, também conhecida como DDD apresenta como principal característica morfológica a presença de depósitos elétron-densos no interior da membrana basal das alças glomerulares, da cápsula de Bowman e da membrana basal tubular. Apesar de todas as tentativas de elucidação da natureza destes depósitos, sua composição química permanece uma incógnita.


Nas várias séries publicadas de pacientes com glomerulonefrite membranoproliferativa, a DDD responde por aproximadamente 15% dos casos, esta lesão acomete principalmente crianças e adultos jovens, não havendo predileção por sexo.


A patogênese da DDD ainda permanece desconhecida. Desde sua descrição inicial sabemos que ocorre hipocomplentemia às custas de ativação da via alternativa, o que explica os baixos valores de C3, do fator B, e da atividade hemolítica do soro (CH50), ao lado de valores normais de C1q, C2 e C4. Admite-se nesta situação, a presença no soro dos pacientes, do fator nefrítico de C3 (C3Nef), que é um auto-anticorpo que se liga à C3-convertase. Desta forma, o C3Nef age como estabilizador desta enzima e a protege das proteínas inibitórias, determinando a degradação contínua de C3 em seus componentes ativos e a queda do seu nível sérico. Este tipo de ativação do C3 é semelhante ao que ocorre na deficiência do fator H, que é uma proteína inibitória da C3-convertase. No modelo experimental de deficiência de fator H em porcos, é também descrita a glomerulonefrite membranoproliferativa, com depósitos densos nas membranas basais.


O quadro clínico pode ser precedido de infecções de vias aéreas superiores, incluindo infecções estreptocócicas. A apresentação clínica da DDD é similar à descrita na GNMP tipo I. A apresentação inicial ocorre como síndrome nefrítica em 30% dos casos e como síndrome nefrótica em aproximadamente 50%. Caso a síndrome nefrótica não se apresente inicialmente, deverá surgir em algum momento da doença em quase 85% dos casos. A presença de hematúria microscópica é praticamente uma ocorrência universal e  pode apresentar-se ainda sob a forma de glomerulonefrite rapidamente progressiva.


Dentre as manifestações extra-renais, muitos pacientes com DDD desenvolvem depósitos maculares elétron-densos na membrana de Bruch da retina, muito mais precocemente do que da que ocorre na degeneração macular relacionada à idade, mas é infrequente levarem a perda visual. Em alguns pacientes pode ocorrer também lipodistrofia parcial adquirida, com perda da gordura subcutânea na metade superior do corpo. Há relatos também de diabetes mellitus tipo 1 e gamopatia monoclonal de significado indeterminado.


O diagnóstico de DDD é feito através de biópsia renal e a única diferença histopatológica com a GNMP tipo I é a presença de um material elétron-denso no interior da membrana basal observado tipicamente à microscopia eletrônica. A coloração pelo tricrômico de Masson também pode sugerir o diagnóstico de DDD, pela maior intensidade da cor verde nas membranas basais glomerulares e tubulares (o chamado efeito “light green”).


Hoje sabemos que a evolução da função renal da GNMP apresenta mau prognóstico, com relatos de sobrevida renal em 10 anos de aproximadamente 40%, entretanto ainda não sabemos as diferenças nas evoluções de cada subtipo da nossa classificação proposta especificamente, mas duas coortes demonstraram que a evolução da C3GN não é benigna.


Não há um tratamento bem definido para GNMP. Dentre as medidas gerais, recomenda-se o uso de inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA) ou bloqueadores do receptor de angiotensina (BRA) para controle de hipertensão e proteinúria. Recomenda-se o tratamento da dislipidemia se presente.


Na forma de apresentação de glomerulonefrite rapidamente progressiva, com crescentes celulares, sugere-se o uso de metilprednisolona sob a forma de pulsoterapia endovenosa, em associação à ciclofosfamida, na tentativa de reverter o processo inflamatório agudo e retardar a perda da função renal. No entanto, a eficácia deste tratamento tampouco foi comprovada em estudos prospectivos de larga escala.


O grupo Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO/2013) recomendou ciclofosfamida oral ou micofenolato associado à corticóide em doses baixas diariamente ou em dias alternados até 6 meses, para casos presumidos de GNMP idiopática com síndrome nefrítica e declínio progressivo da função renal. Entretanto reconhecem que esta recomendação baseia-se em níveis baixos de evidência.


Todas as tentativas propostas para o tratamento da DDD têm sido desalentadoras e não há nenhuma evidência de que esquemas agressivos de imunossupressão sejam válidos.


Todos os tipos de GNMP podem recorrer em transplantes renais, isso acontece em 20 a 30% dos pacientes com GNMP tipo I, já na GNMP tipo II ou DDD a recorrência histológica ocorre em 100% dos casos, com falência do enxerto em 50% dos pacientes aos 5 anos após transplante. Não há como prever o risco de recorrência previamente ao transplante e, em muitos casos, ela não determina perda do enxerto.

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